Использование Oncobox в клинической онкологии
Описан клинический случай пациентки с рецидивирующей гранулезноклеточной опухолью правого яичника, устойчивой к нескольким вариантам химиотерапии. Проведенный для пациентки тест Oncobox позволил в качестве линии экспериментальной терапии подобрать препарат иматиниб, использование которого привело к частичному ответу на препарат (RECIST), повышению качества жизни пациента и последующей долговременной стабилизации заболевания.
Poddubskaya EV, Baranova MP, Allina DO, Sekacheva MI, Makovskaia LA, Kamashev DE, Suntsova MV, Barbara VS, Kochergina-Nikitskaya IN, Aleshin AA.
Авторы:
Cold Spring Harb Mol Case Stud
Журнал:
апрель 2019
Дата:
Personalized prescription of imatinib in recurrent granulosa cell tumor of the ovary: case report.
Описан клинический случай пациента с прогрессирующей метастазирующей неоперабельной холангиокарциномой. По результатам теста Oncobox, пациенту была назначена экспериментальная терапия, включающая последовательное применение препаратов сорафениб и пазопаниб. Это привело к остановке прогрессирования и к долгосрочной стабилизации заболевания, сопровождающейся повышением качества жизни пациента и элиминацией болевого синдрома.
Poddubskaya EV, Baranova MP, Allina DO, Smirnov PY, Albert EA, Kirilchev AP, Aleshin AA, Sekacheva MI, Suntsova MV.
Авторы:
Exp Hematol Oncol
Журнал:
сентябрь 2018
Дата:
Personalized prescription of tyrosine kinase inhibitors in unresectable metastatic cholangiocarcinoma.
Противораковые таргетные препараты (ТП) специфически связывают и ингибируют молекулярные мишени, играющие важную роль в развитии и прогрессии рака. В настоящее время в разных странах сотни различных ТП сертифицированы для применения в клинике. По сравнению с другими методами химиотерапии рака, у ТП меньше побочных эффектов, но одновременно они имеют более высокую стоимость. Различные ТП имеют разные механизмы действия и оказываются эффективны для разных групп пациентов. Эффективность ТП для опухолей продвинутых стадий без персонализации их назначения оказывается сравнительно невелика. Поэтому оказывается востребован персонализированный подход для подбора препаратов-кандидатов из этой группы. Данный обзор посвящен новому поколению более эффективных биомаркеров ответа опухоли на ТП - активации молекулярных путей – и их применению в клинике.
A.Buzdin, M.Sorokin, A.Garazha, E.Sekacheva, E.Kim, N.Zhukov, Y.Wang, X.Li, S.Kar, C.Hartmann, A.Samii, A.Giese, N.Borisov.
Авторы:
Seminars in Cancer Biology
Журнал:
июнь 2018
Дата:
Molecular pathway activation – new type of biomarkers for tumor morphology and personalized selection of target drugs.
Машинное обучение для онкогенетических данных
Разработчики Oncobox создали новый тип гармонизатора данных, названный Shambhala, который не зависит от экспериментальной платформы, на которой были получены данные, и позволяет конвертировать множественные наборы данных в универсальный формат.
N.Borisov, I.Shabalina, V.Tkachev, M.Sorokin, A.Aliper, A.Anisenko, A.Pulin, I.I. Eremin, A.Garazha, A.Buzdin.
Авторы:
BMC Bioinformatics
Журнал:
февраль 2019
Дата:
Shambhala: a platform-agnostic data harmonizer for gene expression data.
Разработчики Oncobox представили новый эвристический подход для фильтрации данных при использовании метода SVM, названный FLOating Window Projective Separator (FloWPS). Подход предназначен для персонализации прогнозов успешности химиотерапии опухолей на основании “больших” молекулярных данных.
V.Tkachev, M.Sorokin, A.Mescheryakov, A.Simonov, A.Garazha, A.Buzdin, I.Muchnik, N.Borisov.
Авторы:
Frontiers in Genetics
Журнал:
январь 2019
Дата:
FLOating-Window Projective Separator (FloWPS): a data trimming tool for support vector machines (SVM) to improve robustness of the classifier
Персонализированная медицина подразумевает, что терапия назначается каждому пациенту на основании особых диагностических критериев, включая профили генной экспрессии. Большинство методов машинного обучения страдают от недостатка предшествующих случаев – например, комбинированных данных по генной экспрессии пациентов и их ответу на определенный вид терапии. В то же время, для тысяч раковых клеточных линий одновременно проведены определение генной экспрессии и количественная характеристика ответа на сотни препаратов с точки зрения их способности подавлять рост раковых клеток. Инновационная разработка авторов Oncobox включает новый подход к использованию машинного обучения, где оценка эффективности препаратов проводится на основе признаков, перенесенных из базы данных клеточных линий. Эффективность метода была подтверждена для лечения таргетными препаратами – ингибиторами тирозинкиназ, на трех наборах данных для разных видов опухолей: хронической миелоидной лейкемии, аденокарциномы легких и почечноклеточной карциномы.
Borisov N, Tkachev V, Suntsova M, Kovalchuk O, Zhavoronkov A, Muchnik I, Buzdin A.
Авторы:
Cell Cycle
Журнал:
январь 2018
Дата:
A method of gene expression data transfer from cell lines to cancer patients for machine-learning prediction of drug efficiency.
Методы подсчета эффективности онкологических препаратов
На основе молекулярных путей, авторы Oncobox предлагают алгоритм построения персонализированного рейтинга таргетных препаратов для повышения эффективности их использования с применением широкомасштабного анализа мутаций. Эффективность алгоритма валидирована для 128 таргетных препаратов на 3,800 полноэкзомных мутационных профилях, полученных в рамках международного проекта «Атлас ракового генома» (TCGA).
M.A. Zolotovskaia, M. Sorokin, A.A. Emelianova, N.Borisov, D.V.Kuzmin, A. Buzdin.
Авторы:
Frontiers in Pharmacology
Журнал:
январь 2019
Дата:
Pathway based analysis of mutation data is efficient for scoring target cancer drugs.
Онкобокс опубликовал атлас профилей РНК-секвенирования нормальных тканей человека, взятых от постмортальных здоровых доноров, в составе новой базы данных, названной Oncobox Atlas of Normal Tissue Expression (ANTE).
M. Suntsova, N. Gaifullin, D. Allina, A. Reshetun, X. Li, L. Mendeleeva, V. Surin, A. Sergeeva, P. Spirin, V. Prasolov, A.A. Morgan, A.Garazha, M.Sorokin, A.Buzdin.
Авторы:
Scientific Data
Журнал:
Atlas of RNA sequencing profiles for normal human tissues.
апрель 2019
Дата:
Опубликован биоинформатический алгоритм для расчета уровней активации молекулярных путей в опухоли по сравнению с соответствующими нормальными тканями. Основываясь на знании природы молекулярных мишеней конкретного препарата, алгоритм проводит количественную оценку его способности блокировать рост опухоли за счет блокады аномально активированных регуляторных путей. Проведена валидация алгоритма при сравнении предсказанного уровня эффективности для 5 препаратов (сорафениб, бевацизумаб, цетуксимаб, иматиниб, сунитиниб) в семи видов рака (светлоклеточный рак почек, рак прямой кишки, аденокарцинома легких, неходжкинская лимфома, рак щитовидки и саркома) с данными клинических испытаний для соответствующих типов рака и препаратов. Процент пациентов, ответивших на лечение, коррелировал с количеством опухолей, для которых расчетный рейтинг исследуемых препаратов был наивысшим (корр. Пирсона 0.77, p = 0.023).
Artem Artemov, Alexander Aliper, Michael Korzinkin, Ksenia Lezhnina, Leslie Jellen, Nicolay Zhukov, Sergey Roumiantsev, Nurshat Gaifullin, Alex Zhavoronkov, Nicolas Borisov, Anton Buzdin.
Авторы:
Oncotarget
Журнал:
август 2015
Дата:
A method for predicting target drug efficiency in cancer based on the analysis of signaling pathway activation.
Комбинированная терапия и новые мишени таргетных препаратов
В клеточных линиях карциномы яичников и нейробластомы, платформа Oncobox была использована для поиска сигнальных путей, способствующих устойчивости к воздействию препаратов - тирозинкиназных ингибиторов. Были проанализированы изменения в 378 молекулярных путях и проведено моделирование потенциальной эффективности и синергического эффекта 13 различных комбинаций препаратов. Экспериментальная проверка созданной модели подтвердила, что предложенный подход существенно превосходит случайный подбор сочетаний препаратов и может использоваться для более эффективного поиска новых синергично действующих комбинаций противораковых таргетных препаратов.
M.Sorokin, R.Kholodenko, M.Suntsova, G.Malakhova, A.Garazha, R.Vasilov, E.Poddubskaya, I.S. Stilidi, P.Arhirii and A.Buzdin.
Авторы:
Cancers
Журнал:
сентябрь 2018
Дата:
Oncobox bioinformatical platform for selecting potentially effective combinations of target drugs using high-throughput gene expression data.
В результате одной из наиболее распространенных хромосомных транслокаций при острой миелоидной лейкемии появляются аномальные транскрипты, кодирующие гибридный белок RUNX1-ETO. Он считается перспективной мишенью для лечения лейкемии с данной мутацией. Мы показали, что подавление активности RUNX1-ETO приводит к тому, что клетки лейкемии вырабатывают устойчивость при помощи активации внутриклеточных сигнальных путей, направленных на повышение выживаемости клеток. Мы обнаружили, что белок ERK2 может управлять активацией большинства этих путей. Применение комбинации оридонина (природный ингибитор RUNX1-ETO) совместно с ингибиторами ERK2 имеет синергический эффект и препятствует выживанию клеток лейкемии.
PSpirin P, Lebedev T, Orlova N, Morozov A, Poymenova N, Dmitriev SE, Buzdin A, Stocking C, Olga K, Vladimir P.
Авторы:
Oncotarget
Журнал:
июнь 2017
Дата:
Synergistic suppression of t(8;21)-positive leukemia cell growth by combining oridonin and MAPK1/ERK2 inhibitors.
Платформа Oncobox была использована для моделирования эффекта совместного воздействия ингибиторов ангиогенеза и мутантной формы белка BRAF. Экспериментальная проверка на мышиной модели показала, что одновременное ингибирование приводит к апоптозу опухолевых клеток, нормализации процесса васкуляризации и снижению гипоксии, ремоделированию внеклеточного матрикса, инфильтрации макрофагами типа M1 и снижению уровня связанных с раком фибробластов.
Corà D, Orso F, Consonni FM, Middonti E, Di Nicolantonio F, Buzdin A, Sica A, Medico E, Sangiolo D, Taverna D, Bussolino F.
Авторы:
EMBO Molecular Medicine
Журнал:
декабрь 2016
Дата:
VEGF blockade enhances the antitumor effect of BRAFV600E inhibition.
В данной работе авторы Oncobox сравнили экспериментальные данные, полученные в собственной лаборатории, с данными проекта “Геномика чувствительности к лекарственным препаратам при раке” (GDS) для оценки связи транскриптомов и ответа на противораковые препараты. Проводилась оценка четырех таргетных препаратов - пазопаниба, сорафениба, сунитиниба и темсиролимуса для 238 клеточных линий. Используя данные транскриптомного анализа относительно ~600 молекулярных путей, были идентифицированы молекулярные пути, для которых наблюдается существенная корреляция между силой их активации и значениями токсичности (IC50) для исследованных препаратов. Выявлены молекулярные пути, для которых наблюдались значимые коэффициенты корреляции как в ходе собственных экспериментальных исследований, так и для данных проекта GDS. Для них впервые были созданы молекулярные модели взаимодействия с молекулярными мишенями соответствующих препаратов.
Larisa Venkova, Alexander Aliper, Maria Suntsova, Roman Kholodenko, Denis Shepelin, Nicolas Borisov, Galina Malakhova, Raif Vasilov, Sergey Roumiantsev, Alex Zhavoronkov, Anton Buzdin.
Авторы:
Oncotarget
Журнал:
июль 2015
Дата:
Combinatorial high-throughput experimental and bioinformatic approach identifies molecular pathways linked with the sensitivity to anticancer target drugs.
Молекулярные пути и биомаркеры рака
Мутации играют ключевую роль в развитии и прогрессировании рака. Профили мутаций существенно различаются как для различных типов рака, так и для опухолей разных пациентов. Известно, что мутации ряда генов могут служить биомаркерами рака, хотя их количество невелико и не позволяет осуществлять дифференциальную диагностику для большинства онкозаболеваний. Мы описываем новый метод, позволяющий резко повысить эффективность поиска биомаркеров раковой прогрессии, используя информацию о мутациях ДНК. Метод включает в себя количественную метрику “нестабильность пути” (НП), основанную на обогащении мутациями внутриклеточных молекулярных путей. Метод был опробован на 5,956 профилях мутаций в опухолях 15 видов рака, опубликованных в базе данных проекта The Cancer Genome Atlas (TCGA). В общей сложности проскринированы 2,316,670 мутаций в 19,872 генах и 1,748 молекулярных путях. Результаты показывают существенное преимущество использования биомаркеров, основанных на молекулярных путях по сравнению с индивидуальными мутационными профилями. Это отражается в повышении качества биомаркеров согласно метрике AUC и в увеличении количества качественных маркеров (AUC>0.75) на несколько порядков. Результаты показывают, что НП может использоваться в качестве комплексного биомаркера рака нового поколения с существенно более высокой эффективностью, чем для биомаркеров-индивидуальных мутаций отдельных генов.
Zolotovskaia, M.Sorokin, S.Roumiantsev, N.Borisov, A.Buzdin.
Авторы:
Frontiers in Oncology
Журнал:
январь 2019
Дата:
Pathway instability is an effective new mutation-based type of cancer biomarkers.
Представлен метод iPANDA для расчета уровней активации молекулярных путей. Метод был валидирован для стратификации пациентов с раком молочной железы относительно их чувствительности к неоадъювантной терапии.
Ozerov IV, Lezhnina KV, Izumchenko E, Artemov AV, Medintsev S, Vanhaelen Q, Aliper A, Vijg J, Osipov AN, Labat I, West MD, Buzdin A, Cantor CR, Nikolsky Y, Borisov N, Irincheeva I, Khokhlovich E, Sidransky D, Camargo ML, Zhavoronkov A.
Авторы:
Nature Communications
Журнал:
ноябрь 2016
Дата:
In silico Pathway Activation Network Decomposition Analysis (iPANDA) as a method for biomarker development.
Было показано, что ряд молекулярных маркеров нового поколения - уровней активации молекулярных путей, способны эффективно предсказывать ответ на терапию препаратом цетуксимаб у пациентов с колоректальным раком. На основании траскриптомных данных, полученных на модели мышиных ксенографтов опухолевых клеток пациентов, было показано, что активация молекулярных путей может эффективно предсказывать реакцию ответ на цетуксимаб и в перспективе применяться в качестве критерия отбора для лечения цетуксимабом при метастатическом колоректальном раке в дополнение к тесту на мутационный статус генов семейства RAS.
Qingsong Zhu, Evgeny Izumchenko, Alexander Aliper, Evgeny Makarev, Keren Paz, Anton Buzdin, Alex Zhavoronkov, and David Sidransky.
Авторы:
Human Genome Variation
Журнал:
апрель 2015
Дата:
Pathway Activation Strength (PAS) is a Novel Independent Prognostic Biomarker for Cetuximab Sensitivity in Colorectal Cancer Patients.
Показано, что ряд молекулярных маркеров нового поколения - уровней активации молекулярных путей, могут быть высоко эффективны для диагностики рака мочевого пузыря. Эти маркеры представляют собой математические функции, которые описывают уровни экспрессии многих генных продуктов, что отличает их от “традиционных” биомаркеров экспрессии, при анализе которых оцениваются только концентрации транскриптов единичных генов.
K. Lezhnina, O. Kovalchuk, A.A. Zhavoronkov, M.B. Korzinkin, A.A. Zabolotneva, P.V. Shegay, D.G. Sokov, N.M. Gaifullin, I.G. Rusakov, A.M. Aliper, S.A., Roumiantsev, B.Y. Alekseev, N.M. Borisov, and A.A. Buzdin.
Авторы:
Oncotarget
Журнал:
октябрь 2014
Дата:
Novel robust biomarkers for human bladder cancer based on activation of intracellular signaling pathways.
В этой работе показано, что уровень активации молекулярных путей является существенно более качественным биомаркером, чем уровни экспрессии отдельных генов. На примере 292 образцов раковых тканей, принадлежащих 9 различным видам рака, и для 128 образцов нормальных тканей человека, проведен анализ профилей активации 82 сигнальных путей, в которых участвует более 2700 генных продуктов человека. Для всех рассмотренных видов рака, значения уровней активации сигнальных путей имели более высокие значения статистического критерия качества - площади под ROC-кривой (AUC) по сравнению с отдельными генами, участвующими в тех же самых путях. Эти результаты свидетельствуют о том, что значения уровня активации молекулярных путей могут использоваться как биомаркеры нового поколения в онкологии.
N.M. Borisov, N.V. Terekhanova, A.M. Aliper, L.S. Venkova, P.Yu. Smirnov, S.Roumiantsev, M.B. Korzinkin, A.A. Zhavoronkov, A.A. Buzdin.
Авторы:
Oncotarget
Журнал:
октябрь 2014
Дата:
Signaling pathway activation profiles make better markers of cancer than expression of individual genes.
Предложен новый биоинформатический метод, направленный как на количественный, так и на качественный анализ активации внутриклеточных сигнальных путей. Для продукта каждого гена определяется его функциональная роль для функционирования молекулярного пути. Этот метод универсален и может быть использован для анализа любых физиологических изменений, включая стресс, старение, онкозаболевания, а также другие патологии.
Buzdin AA, Zhavoronkov AA, Korzinkin MB, Venkova LS, Zenin AA, Smirnov PY, Borisov NM.
Авторы:
Oncotarget
Журнал:
октябрь 2014
Дата:
OncoFinder, a new method for the analysis of intracellular signaling pathway activation using transcriptomic data.
Фундаментальные механизмы онкогенеза
Приобретенная устойчивость к химиотерапии и радиационной терапии является одним из основных препятствий, приводящих к снижению эффективности лечения онкологических заболеваний. Авторы Oncobox смоделировали приобретенную резистентность к пяти таргетным противораковым препаратам на двух клеточных линиях (линия карциномы яичника SKOV-3 и нейробластомы NGP-127). Клетки культивировались в присутствии постепенно растущих концентраций трёх препаратов-тирозинкиназных ингибиторов - сорафениба, пазопаниба и сунитиниба, а также блокаторов mTOR - эверолимуса и темсиролимуса. Затем клетки подвергли облучению в стандартной терапевтической дозе 10 Gy. Для клеточной линии SKOV-3, но не NGP-127, мы отметили статистически значимое повышение способности к репарации двойных разрывов ДНК у клеток, устойчивых к сорафенибу, пазопанибу и сунитинибу, по сравнению с контрольными клетками, не развившими резистентности к тирозинкиназным ингибиторам. Эти особенности были связаны с повышением активации пути ДНК-репарации с помощью белка ATM. Наши результаты позволяют говорить о создании новой модели для изучения эффективности противораковой терапии, а также показывают возможность тканеспецифичного формирования устойчивости к лучевой терапии, которая развивается как побочный эффект лечения тирозинкиназными ингибиторами.
Sorokin M, Kholodenko R, Grekhova A, Suntsova M, Pustovalova M, Vorobyeva N, Kholodenko I, Malakhova G, Garazha A, Nedoluzhko A, Vasilov R, Poddubskaya E, Kovalchuk O, Adamyan L, Prassolov V, Allina D, Kuzmin D, Ignatev K, Osipov A, Buzdin A.
Авторы:
Oncotarget
Журнал:
декабрь 2017
Дата:
Acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors may be linked with the decreased sensitivity to X-ray irradiation.
Перестройка t(8;21)(q22;q22) наиболее распространена при острой миелоидной лейкемии (AML). Эта мутация приводит к формированию. транскрипта, кодирующего гибридный белок AML1-ETO (AE), который функционирует как транскрипционный фактор. AE считается привлекательной терапевтической мишенью для лечения t(8;21) - положительной лейкемии. Однако само по себе наличие AE недостаточно для того, чтобы привести к опухолевой трансформации клеток. В клетках AML наблюдается дерегуляция ряда генов, включая ген с-KIT, кодирующий тирозинкиназный рецептор. В данной работе авторы Oncobox показали, что в клетках AML с искусственно подавленной экспрессией AE наблюдалось резкое снижение скорости роста, которое объяснялось индукцией апоптоза и дерегуляцией клеточного цикла. Также там наблюдалось снижение уровня мРНК с-KIT. При этом искусственная блокада экспрессии с-KIT снижала интенсивность роста опухолевых клеток, но не вызывала их апоптоз. Анализ транскрипционных профилей клеток, которые избегли клеточной смерти и выработали устойчивость к подавлению экспрессии АЕ, обнаружил активацию ряда сигнальных путей, стимулирующих клетки к выживанию и пролиферации. В частности, обнаружено, что белок ERK2 активно регулирует 23 из 29 (79%) таких молекулярных путей и поэтому может считаться ключевым игроком в формировании резистентности к подавлению AE при лейкемии.
Spirin PV, Lebedev TD, Orlova NN, Gornostaeva AS, Prokofjeva MM, Nikitenko NA, Dmitriev SE,Buzdin AA, Borisov NM, Aliper AM, Garazha AV, Rubtsov PM, Stocking C, Prassolov VS.
Авторы:
Leukemia (Nature Publishing Group)
Журнал:
апрель 2014
Дата:
Silencing AML1-ETO gene expression leads to simultaneous activation of both pro-apoptotic and proliferation signaling.